孙悦平
                                                                                                               （2008-11-4）
 
 
      2005年底，我公司认证部参与了国家药品认证管理中心组织的国际药品GMP对比研究，在我们起草的对比报告中详细介绍了欧洲的药品质量受权人制度，并建议在我国实行这一制度。2006年5月“齐二药”事件发生后，我公司又再次分别向国家药品认证管理中心和局领导提议建立这一制度。

　　“齐二药”事件的发生反映出在企业中没有一个经过授权的质量负责人，对于药监部门的监管很不利，因为药监部门的官员没有可能经常到企业内部进行检查。我国现行GMP认为企业责任人应当对质量事故承担责任，但是企业总经理不可能对产品的出厂放行进行逐批审核，让他对放行的产品承担质量责任是不合适的。而如果让负责产品放行的质量部门负责人承担产品的质量责任，又缺少企业对质量负责人足够的授权。因此，一旦出现药品质量事故时，会造成责任不清，很难对最终责任人进行明确的界定。而缺少明确的质量受权人，也是质量事故难以避免的一个重要原因。

　　质量受权人是欧洲国家最先开始实行的，称为QP（Qualified Person）。下面我们就详细地介绍什么是质量受权人制度，这一制度的法律法规框架是怎样的，以及在我国实行质量受权人制度有什么好处。
 
一、欧洲对QP的定义及其法律基础

          质量受权人（QP）这个概念是1975年在欧洲建立起来的，是欧盟的一个独特的药品质量管理制度。欧盟的药品法规分别在2001/83/EC[1]和2001/82/EC[2]中对人用药品和兽药生产企业的QP的定义和职能进行了描述。
          法规2001/83/EC中第48条（兽药为2001/82的52条）规定欧盟的成员国必须保证每一个药品上市证书的拥有者必须拥有一名以上的QP。QP必须符合该法规第49条规定的专业知识和实践经验等条件，承担该法规第51条所规定的职责（见第二部分有关QP职责的描述），而最主要的职责是药品放行的批准，以保证药品的安全。
          法规2001/83/EC第49条（兽药参见2001/82/EC第53条），定义了QP的认可标准及必备的资历。QP在学历上至少应具有大学本科毕业证书，至少受过如下专业四年以上的理论及实践学习：药剂学、人药、兽药、化学、药物化学及技术、生物学。在欧盟国家中存在两种大学学历或国家认可的两种等效学历，一个为期四年，另一个为期三年。三年学期获得的学历、证书或其他等效正式资历证书只要获得认可，也可视为复合上述条件。
          在法规中对在大学期间具体学习过的课程做出了详细的规定，至少包含如下基础课程：
               1)        应用物理学
               2)        普通及无机化学
               3)        有机化学
               4)        分析化学
               5)        药物化学
               6)        包括药物分析
               7)        生物化学
               8)        生理学
               9)        微生物学
               10)     药理学
               11)     药物工程学
               12)     毒理学
               13)     生药学（植物及动物源性天然原料成分及疗效研究）
          如果某些学历、证书或其他资历证明不能符合上述标准，欧盟成员国药政当局应该确保此人提供足够的证明证实具备这些方面的知识。
          此外，法规对QP所具有的经验也有说明，规定QP应当具有一个或多个药品生产企业两年以上QC实验室经验，即药品定性分析、定量分析及保障药品质量的必要检测及核查的实际工作经验。并规定经过五年大学教育可以减少一年的工作经验，六年以上教育可以减少一年半的工作经验要求。
          在英国的QP管理制度中有以下规定：
             1)        QP不仅要对其雇主负责，也要对药政当局和其进行的现场检查负责；
             2)        英国职业协会已经制订了处罚程序应对可能出现的违规事件，其一是除名，并将此事告知药政当局。当局再将此人的名字从生产许可证上面删除；
             3)        小型制药企业可以聘请协议QP（Contracted QP）。协议QP并非该企业的专职员工，但按照合同为企业提供与QP服务；
             4)        由生物学院（Institute of Biology）、英国皇家药学会（Royal Pharmaceutical Society of Great Britain）、皇家化学学会（Royal Society of Chemistry）三个机构负责QP的管理，分别负责与制药相关的生物学、药学和化学知识进行继续教育。
          美国FDA的CGMP中虽然也有qualified person这个词，但是这两个单词的字头没有大写，因此不具有与欧盟相同的特定含义，仅是指具有获得认可的学历、证书、或职业标准，掌握特定的知识、培训、及经验的专业人员。
          在PIC/S组织和世界卫生组织（WHO）的GMP规范中的与QP等效的词为RP（责任人Responsible Person）或AP（授权人 Authorized person），这是考虑到很多国家没有像欧盟那样系统地建立QP管理制度。
 
二、质量受权人的职责
          欧盟法规2001/83/EC第51条中对QP的职责作出规定（兽药的相应规定参阅欧盟法规2001/82/EC第55条），包括以下内容：
             1)        成员国必须采取所有适当的措施确保QP在不影响其与生产许可证拥有人的关系的情况下，参照第52条中的程序，承担如下方面的责任：
                ♦      相关成员国内生产的药品，每批药品依据该成员国的法规及上市许可证的要求生产核查；
                ♦      第三方国家生产的药品，每批生产的产品进口到该成员国时，依据上市许可证的要求，所有活性成分完成了全部的定性分析、定量分析，影响药品质量的其他的测试及核查也已全部完成。在一个成员国进行如此控制的药品在其他成员国销售时，只要出具QP签署的质控报告，无需进行控制。
             2)        从第三方国家进口的药品，共同体已经做了适当的安排，确保生产药品的出口国家采用至少等效的GMP，确保在出口国家已经完成了1）中描述的控制。
             3)        在任何情况下，尤其是药品放行销售的情况下，QP必须登记证明或提供等效的文件，说明每批生产的药品符合第51条的条款，上述的注册或等效文件必须包含操作的日期，要在药政当局的办事处保留成员国规定的期限，一般不少于5年。
          欧盟GMP附件16中要求在批放行前，QP至少要确保如下方面符合要求：
             1)        产品及其生产符合上市许可的要求（包括进口相关的许可证）；
             2)        生产必须依据GMP执行，如果从第三方国家进口，执行等效的GMP标准；
             3)        基本的生产测试工艺已经进行验证，综合考虑了实际的生产条件和生产记录；
             4)        负责人员已经根据既定的系统批准了生产或质量控制中出现的任何偏差或计划变更。上市或生产许可证中需要的变更已经通知了药政当局并获得了批准；
             5)        执行所有必要的核查及测试，包括由于变更或偏差引起的任何额外的取样、测试或核查；
             6)        所有必要的生产及质控文件全部完成并经授权员工签名；
             7)        已经依据质量保障系统完成所有的审计；
             8)        QP应该也要考虑所有他能够想到的与产品质量相关的任何其他因素。
          根据欧盟药品管理法规和相关管理程序，QP还要承担其他的职责，例如：
             1)        除非与其他的QP已有协定，负责生产中间体的QP也具有同样的职责；
             2)        QP应该保持其技术知识经验与其负责的产品的质量管理方面的科学发展及变化相适应；
             3)        如果QP需要负责其不熟悉的产品类型，如其就职的生产工厂引进了新的产品，或其开始为其他的生产商工作，他首先要确保已经获得了与其职责相适应必要知识及经验；
             4)        QP应该通知药政当局这些方面的变化。

　　纵观欧洲和WHO GMP的药品质量管理体系框架，得到企业授权的QP位于体系的核心，QP通常是企业的质量负责人，承担着药品质量的最终责任，由于责任重大，所以他也必须要有相应的权力，按照欧洲和WHO GMP的规定，最终产品必须由QP签字才能放行。而且，从药品生产相关的所有重要的GMP文件，例如质量标准、工艺规程、验证方案和报告、检验方法、偏差处理、SOP的变更控制和人员培训计划等都必须得到质量负责人的批准才能生效，甚至药品研发和注册方面QP也要行使对注册材料的确认和批准职能。这种将权力集中于QP或质量负责人的体系的前提就是对QP资质、权力和职责的规定。如果没有这样一个体系，仅仅把GMP的条款照搬过来，在执行中也不会产生好的效果。
 
三、我国建立质量受权人制度的好处
          从欧盟有关QP的职责描述，不难看出质量受权人制度对保证上市药品的质量，进而保证人民群众的用药安全上起着重要的作用。
          以前，我国药监部门如果在市场监督中发现不合格药品，企业的总经理和质量部经理通常成为药品质量问题的责任人。然而，一般来说企业的总经理并没有对产品的批记录进行审查并签字放行，而负责批放行的质量部经理是受到总经理支配的，很可能违心地做出放行的决定，因此在两者之间很难判定谁是最终的责任人。如果在我国推行受权人管理制度，可以有效地防止这种责任不清的问题。由于明确了质量部经理对产品负有最终责任，也可以有效地限制企业负责人干扰受权人的决定。
          此外，我国制药企业中普遍存在质量部门职责被淡化的问题，很多企业重生产、轻质量，质量部的权力通常只被限制在QC实验室的管理上，这与国际GMP管理理念有很大的差距。而质量受权人制度可以有效地纠正这种错误理念。有了这一制度之后，由于质量受权人对产品质量负有最终的责任，生产部经理的责任只是严格按照相关操作规范组织生产，不得对生产工艺和控制参数进行任何未经批准的修改。这就理顺了药品生产企业的质量管理体系。因此，受权人制度可以防止假、劣药品产生的一种有效的管理模式。
          2006年末，我国最先在广东省的制药企业中实行了质量受权人制度的试点，并陆续将试点范围扩大到广西、湖北、安徽、海南、河北、山西、陕西、湖南、江苏、吉林、宁夏等省、自治区的部分地区或企业，成为2008年安监工作的重点之一，标志着我国的质量受权人制度已经取得了实质性进展。
          然而，质量受权人制度是一整套法律法规体系，除了试点地区药监局发布的《药品生产质量受权人管理办法（试行）》之外，建议在对《药品管理法》进行修订时，增加有关为这一制度制定法律基础，并在新版GMP规范中明确地规定质量受权人的责任和权力，此外，还应当对质量受权人的考核、培训、待遇和执业保护等方面制定配套的法律法规，以保护质量受权人的权益。

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[1]目前欧盟已经发布 了2004/27/EC对其进行了修订，此文中涉及的相关部分已经根据相应条款做了修订。
      [2]目前欧盟已经发布了2004/28/EC对此法规进行了修订。