近年来，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类药物市场增长迅速，与SGLT2抑制剂类药物一起构成了糖尿病市场扩容的最大推动力。2015年，GLP-1受体激动剂类药物市场容量达到40亿美元，五年年均增长率超过30%。

GLP-1源于胰岛血糖素原，是后者转录后加工形成的4个成熟肽段之一，含有7-37、7-36两种形式，以7-37为主。但GLP-1半衰期只有3～5min，体内DPP-Ⅳ从第8位丙氨酸的C端切断，失去生物活性。

由于天然GLP-1半衰期太短，不具备成药性，因而延长半衰期就成为GLP-1受体激动剂类药物开发的主要技术创新点。艾塞那肽、利拉鲁肽的出现，使得GLP-1药物真正应用到临床，并培育了一个十亿美元级别且快速发展的细分市场。

GLP-1具有多种生理功能：血糖依赖性促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、延迟胃排空降低食欲等。作为一种安全的降糖药物，GLP-1没有低血糖风险，且能明显减轻体重。近两年，相继证实利拉鲁肽、索玛鲁肽有心血管获益的作用。胰岛素治疗通常有增加体重、低血糖风险的劣势，GLP-1受体激动剂类药物刚好满足了这些临床需求。

国内外至少有20多个在研的GLP-1受体激动剂类新药，本文只对主要的产品及国内部分产品进行分析解读。

市场格局

新药市场更叠前赴后继

成熟的GLP-1受体激动剂类药物包括已上市的艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和即将上市的索玛鲁肽。

GLP-1药物的主要竞争点包括给药频率、降糖效果、减轻体重作用以及免疫原性等。艾塞那肽的主要劣势是免疫原性强，阿必鲁肽则在降糖效果和减轻体重作用方面都明显弱势。

反映到市场方面，艾塞那肽最早上市，但被利拉鲁肽盖了风头;阿必鲁肽作为第一个一周一次的长效GLP-1(不考虑艾塞那肽微球制剂)，但表现远不如后来的度拉鲁肽。

除此之外，慢病用药GLP-1药物的心血管风险也备受关注，德谷胰岛素就因为心血管风险的顾虑被FDA延迟批准。利拉鲁肽、索玛鲁肽近两年相继被证实存在心血管获益作用，这在巩固诺和诺德市场地位的同时，也利于GLP-1受体激动剂类药物整体市场的快速扩容。

<<<1>>>艾塞那肽(Byetta，Bydureon)

企业：阿斯利康

艾塞那肽(Byetta)于2005年上市，为全球首个GLP-1类似物。其是来自蜥蜴的GLP-1，因不存在人DPP-Ⅳ酶切位点，半衰期明显延长，但仍需每天给药两次，同时由于与人GLP-1只有53%同源性，免疫原性较强。

在利拉鲁肽于2009年上市后，艾塞那肽产生销售断崖。后续推出了艾塞那肽微球缓释制剂(Bydureon)，销售额略有上升，2015年合计销售额9亿美元左右。

<<<2>>>利拉鲁肽(Victoza)

企业：诺和诺德

诺和诺德开发了独特的脂肪酸链修饰技术，地特胰岛素、利拉鲁肽、德谷胰岛素、索玛鲁肽均基于该技术平台开发。

利拉鲁肽与人GLP-1同源性达到97%，给药频率为一天一次，上市后迅速占领市场，统治GLP-1市场至今，2015年销售额达到27亿美元。

LEADER研究显示，利拉鲁肽使得心血管死亡风险降低22%。这是继恩格列净之后第二个显示具有心血管受益作用的降糖药物，有助于巩固市场地位。

<<<3>>>索玛鲁肽(未上市)

企业：诺和诺德

索玛鲁肽同样基于脂肪酸链修饰技术，在利拉鲁肽的基础上进一步优化，并在第8位引入非天然氨基酸Aib，避免被DPP-Ⅳ酶切，给药频率达到一周一次。

诺和诺德倾尽全力欲将索玛鲁肽打造为best-in-class药物，延长半衰期同时开发口服版本的索玛鲁肽。2016年9月，SUSTAIN6研究结果揭晓，索玛鲁肽成为第三个具有心血管获益作用的降糖药物。

前有利拉鲁肽引领，后有索玛鲁肽护航，诺和诺德志在捍卫GLP-1受体激动剂类药物市场的领袖地位。同时，诺和诺德将利拉鲁肽与德谷胰岛素制成复方制剂，已在日本、欧洲等地上市。

<<<4>>>利西拉来(Lyxumia)

企业：赛诺菲

利西拉来为赛诺菲旗下产品，基于与甘精胰岛素同样的设计原理，C端融合了6个赖氨酸(甘精胰岛素为B链末端融合了2个精氨酸)：碱性氨基酸的引入使得多肽的等电点升高至接近皮下pH值，皮下注射后形成沉淀缓慢释放。

利西拉来上市之路历时多年，销售额却微乎其微。赛诺菲对利西拉来本来寄予厚望，重点推进甘精胰岛素/利西拉来复方制剂，并使用了重金购买的优先审评券，可惜又一次被FDA延迟批准时间，美国市场的先发优势得而复失。

<<<5>>>度拉鲁肽(Trulicity)

企业：礼来

<<<6>>>阿必鲁肽(Tanzeum)

企业：GSK

一周一次的长效GLP-1受体激动剂类药物已经陆续上市，礼来开发的度拉鲁肽是继艾塞那肽、阿必鲁肽(葛兰素史克旗下产品)之后第三个一周一次的GLP-1受体激动剂类药物，也是目前销售表现最好的同类药物。

几种药物相比，艾塞那肽免疫原性太强;阿必鲁肽在降糖效果、减轻体重作用方面均弱于利拉鲁肽和度拉鲁肽，销售表现平平。

度拉鲁肽2015年销售额2.5亿美元，但后续很快将面临索玛鲁肽的挑战。

在研药物

长效药物开发为主基调

<<<1>>>艾本那肽

特点：白蛋白偶联(非融合)

艾本那肽最初由美国康久化学(Conjuchem)开发，后河北常山药业买断该项目，目前处于Ⅱ期临床阶段。从康久化学的企业名称就能看出来，其核心技术是化学偶联修饰，艾本那肽采用白蛋白达到长效作用，但不同于阿必鲁肽，白蛋白的结合采用化学偶联方法。

考虑到同类药物阿必鲁肽的弱势临床效果，不知艾本那肽能否突围。

<<<2>>>Efpeglenatide

特点：Fc偶联(非融合)技术

Efpeglenatide为一周一次用药，由韩美开发，2015年被赛诺菲买断(与一周一次胰岛素一起)，合同总金额达到42亿美元。韩美的长效技术与度拉鲁肽一样基于Fc，但采用体外化学偶联而非融合的技术途径，称为LAPS(long-acting protein/peptide discovery)。Fc与GLP-1可由大肠杆菌分别表达，体外完成偶联。

赛诺菲分外重视糖尿病市场。随着甘精胰岛素类似药相继进场，赛诺菲先是开发甘精胰岛素U300(Toujeo替代策略)抑制对手的进攻，随后布局新一代降糖药物：与Mankind合作销售吸入胰岛素，落寞收场后很快投入巨资到韩美的LAPS胰岛素与GLP-1。尽管技术有一定创新性，但随着度拉鲁肽、索玛鲁肽的强势进入，处于相对前期的LAPS产品线能否帮助赛诺菲巩固市场地位还很难说。