中药注射剂的定义和质量标准问题

发布日期: 2008-11-11 | | 【关闭窗口】

中药注射剂的定义和质量标准问题

北京秦脉医药咨询有限责任公司

2008-11-12


一、背景

自从1941年第一个中药注射剂在解放区诞生以来,其具有生产成本低、工艺简单、疗效快的特点,上世纪80年代前曾蓬勃发展,最辉煌的“文革”时期达700多个品种,虽然经过30年的淘汰,目前在临床上使用的中药注射剂品种只有100多种,但这类药品仍然是我国中药现代化的一个标志。

中药注射剂的临床应用一直伴随着频繁的不良反应报告,引起患者死亡的药害事故也时有发生,根据国家药监局副局长吴浈向媒体介绍说,2006年全年共收到药品不良反应病例报告36.9万份,其中中药不良反应病例报告占14%至15%。由于国际上没有相似的标准可以借鉴,这类质量标准是我国独自开发的,如何控制中药注射剂质量一直是困扰我国药品管理机构的难题。中药注射剂在1977年版《中国药典》中收载最多,达到23种。然而,由于监管不严和标准过低,毒副反应频繁,1985年的《中国药典》中只收载了盐酸麻黄碱注射液,而1990年版《中国药典》则没有收载。受中药现代化政策的影响,1995年版和2000年版都收载两个中药注射剂品种,而现行的2005年版收载了4个中药注射剂品种,另外,在部颁标准中收载了将近70个品种,我国已有批准文号的中药注射剂有109种。由于药品标准颁布的时间不同,现有的中药注射剂质量标准参差不齐。

近年来,随着社会上对中药注射剂不良反应的问题越来越关注,国家的监控和管理也逐步加强。2006年以来,国家药监局加大了对中药注射剂的监控力度,2007年3月22日,此后,国家药监局暂停了含有鱼腥草的6种中药注射剂的所有批准文号,并发布了《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》,公布的“部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单”中有25种属于中药注射剂,并有4种中药注射剂列入了高风险药品名单。即使加大了这些措施,2008年,仍然连续发生了导致多人死亡的五味子注射剂严重不良反应事件,山西太行药业生产的茵栀黄注射剂也出现了婴儿死亡事故,舆论对这些药害事件的渲染更加重了社会上对中药注射剂安全性的担忧。

当前药监局和制药企业对中药注射剂的质量标准不完善和用药风险大都已经有了基本的共识,解决问题的关键有以下几点:

1.中药注射剂这种制剂类型是否应当存在,是否应当用化学药物标准来统一管理?

2.在中药注射剂中未知成分达90%以上、有效成分和毒性成分都不清楚的前提下,如何制定质量控制标准?

3.简单地用某一种标志物来控制中药注射剂“含量”是否会导致类似“毒牛奶”的欺诈行为发生?

4.简单地控制蛋白质、鞣质等某几种“相关物质”是否能够控制中药注射剂的所有有害“杂质”?

如果上述问题不能解决,中药注射剂就永远处于失控状态,随时都有可能发生另一次药害事故。而公众对这类药品的不信任最终会判决这类制剂的“死亡”。

因此,对中药注射剂的监管研究不是一个宏观问题,而是一个微观问题,也就是说要对其质量标准的制定方法做细致的技术研究。下面就针对如何制定中药注射剂的质量标准谈一些初步的建议。

二、中药注射剂的定义问题

中药的定义应包含三个基本属性:其一是其天然药物属性,其组分都来自于植物、动物或矿物,因此与化学药物相比具有较高的安全性;其二是其配方具有悠久的临床医疗实践基础和中医理论基础;其三是其给药方式一般都是口服或外用,自古以来从没有通过注射的给药方式。

因此,“中药注射剂”这种药品类别属于基于口服的中药传统配方与西药无菌制剂技术和非肠道给药方式的结合。这种结合肯定能够提高中药的药效,然而在药品安全性问题上,这种结合有什么风险呢?

注射剂属于非肠道给药途径,都是经过注射直接进入人体,静脉注射自不必说,即使是肌肉或皮下注射,在注射局部和周围毛细血管之间也没有能够阻碍药品吸收的屏障。而传统中药一般都是通过煎煮后口服给药,口服后由胃肠粘膜吸收,这种吸收是有选择性的,脂溶性物质最容易吸收,而有些水溶性成分、鞣质、生物大分子等不能被肠粘膜吸收,这些不被吸收的物质会经肠道排出,不会进入血液。被肠粘膜吸收的化学物质通过门静脉进入肝脏,在肝脏还要经过化学解毒才能经肝静脉进入体循环,这一过程在药理学中称为“首过效应”。

很明显,中药注射剂将中药的人工提取液直接注入了体循环,也就是说用人工提取工艺替代了人体的“首过效应”,这显然是极大的安全隐患,因为研发者并没有证明人工提取工艺得到的中药物质组分与人体“首过效应”吸收的药物组分是相同的。如果人工提取的组分中含有一些不能被“首过效应”吸收的化学物质,无法用传统经验作为论证这些物质与口服药物同样安全的依据。因此,中药注射剂已经不再具有“中药相对安全”的属性。

因此,我们有理由将这些本不能被肠道吸收的物质等同于化学药物的“杂质”,按照对杂质的国际控制标准(ICH Q3A)来严格加以管理,包括要求确认每一个超过0.1%的未知杂质成分的化学结构,并证明每一个超过0.15%的杂质对人体的安全性。

三、中药注射剂的质量标准问题

1.基本原则

虽然中医药的整体理念与西医药的分析理念表面上看是相冲突的,而中药注射剂恰好是两种理念相结合的产物,因此中药注射剂的质量标准必须是这两种对立理念的有机结合体:既要体现出中药的整体治疗理念,又要适应高风险注射剂型的质量控制要求;既不能用中医药的光环来忽视其对人体的安全性监控,也不能一味追求安全性而否定中医药的整体配方。而在两者发生冲突时,首先要保证药品的安全性,因为患者的生命是第一位的。

2.评价标准

传统中药是一类个性化治疗的体系,通过医师开方、抓药,并不追求每一剂药具有相同的质量。然而,作为商业化生产的中药制剂,必须要注重质量的可控性、一致性和稳定性。特别是对于注射剂产品,必须要有非常严格的质量标准,否则很容易对人体造成伤害,出现严重的不良反应。

中药注射剂质量标准的制定必须能够符合以下基本标准:

a)含量测定。目前对中药注射剂含量的检测一般都采取对某种“标志物”的检测,很多中药注射剂品种的标志物仅占药品总物质量不到1%,而标志物并不一定就是有效成分,其含量的高低与药材的产地和采收季节等因素相关联,因此仅检测标志物含量不能证明其他物质的含量,而符合“含量”标准的药品是否有可能因其他物质含量过高而导致毒副反应?企业是否会通过添加标志物“使得”产品达标,但却不具有疗效?因此,这种“含量测定”方法亟待完善。

b)杂质或相关物质。《中国药典》2005版第一部的附录IX S中列出了5种中药“注射剂有关物质检查法”,包括蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐和钾离子。除此之外,对注射剂制备中使用的溶剂和附加剂做出了规定。很多品种的质量标准中还通过溶血和凝血反应的测定来控制可能导致这些反应的物质。然而是否对上述5种物质测定和溶血、凝血反应检测达标就能控制有关物质呢?

显然,有关物质控制的“穷举法”理念是不可取的,这与国际上的杂质控制理念和控制标准差距巨大,必须改进。而问题的关键是无法定义哪些成分属于杂质。即使有些企业在中药注射剂生产中用多重“指纹图谱”来控制产品质量,QC实验室不乏各种紫外、HPLC、GC等现代化检测仪器,然而如果我们问这些企业“标准指纹图谱”是依据什么得到的?指纹图谱上哪些峰属于“杂质”?我相信没有一个企业能够给出满意的答复。而如果对哪些成分可能导致不良反应缺少科学依据,中药注射剂的安全性是难以保证的。

c)无菌、无热原检查:《中国药典》2005版规定了静脉用注射剂必须要检查无菌和热原两个项目。

四、提升中药注射剂质量标准的建议

在不改变中医药总体配方的前提下如何提升中药注射剂质量标准是一个难以,问题的关键是要提出一个在技术上实际可行的思路,也就是说原则大家都明白,细节是关键。对此我们提出以下建议,仅供参考:

1.含量测定标准的提升

标志物检测仍然要保留,但是这种检测一定要与总物质含量相关联。大多数中药注射剂没有总物质量的检测,而有些品种对总物质量有如下几种检测:

a)总固体检查:如白花蛇舌草注射液,“精密量取本品10ml,置已恒重的蒸发皿中,于水浴上蒸干,在105°C干燥3小时,移至干燥器中冷却30分钟,迅速称定重量,计算,即得”。要求“每1ml中含总固体的量不得少于30.0mg”。而该品种的含量测定要求“每1ml中含总黄酮以芦丁(C27H30O16)计,不得少于0.25mg”。

评价:与其他品种相比,要求产品同时符合总固体和含量测定标准更加科学,但是两个检测都是“不得少于”,没有对含量制定上限,而过高的含量是否可能造成副作用呢?因此,应当对标准设置上限。红茴香注射液、雪莲注射液等检测方法与此相似。

b)用总固体含量作为注射剂的制备标准:如丁公藤注射液,在精提、过滤后,“测定滤液中总固体含量,……加注射用水使每1ml中含总固体(丁公藤提取物)0.05g,搅匀,滤过,灌封,灭菌,即得”。用薄层扫描法进行含量测定,要求“每1ml含东莨菪内酯(C10H8O4)应为0.30mg~1.10mg”。

评价:用定量的总固体量作为注射剂制备的标准,并在此基础上检测标志物含量,比上述品种更进一步。但标志物的控制范围过宽,上、下限之差达3倍以上,这可能是由于薄层扫描的准确性和精密度较差,应尽量改为HPLC法。

c)HPLC法检测:如补骨脂注射液,经HPLC法测定,要求“本品每1ml含补骨脂素(C11H6O3)和异补骨脂索(C11H6O8)的总量,应为80~130μg”。

评价:用HPLC法对注射剂的有效成分含量进行控制一大进步,但是,为什么这个方法只对标志物或有效成分,补骨脂素和异补骨脂素的含量范围做出限定,而缺少对其他有关物质的控制要求?在HPLC图谱上肯定能够看到其他的杂质峰,该质量标准却对杂质视而不见!丹参注射液、当归寄生注射液、灯盏花素注射液、骨痨敌注射液、冠心宁注射液、健骨注射液、抗腮腺炎注射液、生脉注射液、舒血宁注射液、双黄连注射液、退热解毒注射液、香丹注射液、正清风痛宁注射液、肿节风注射液、祖师麻注射液等注射剂品种都有类似的问题。

在以上基础上,我们提出两点建议:

a)对于有条件的中药注射剂,如配方比较简单(两味药材以内),应当要求建立HPLC检测方法,同时要求对杂质进行研究,建立杂质档案,这一点在“有关物质”的建议中还会相应提到。

b)对于成分复杂的中药配方含量测定,应要求在标志物检测的基础上,增加“指纹图谱”检测项目。产品必须同时符合标志物检测和指纹图谱检测。这样可以避免靠添加标志物而达标的欺诈行为。同时要有总固体含量测定,因为指纹图谱只能说明各种成分的比例关系,不能说明物质含量。因此,用标志物含量、标志物与总固体含量之比,以及总固体的指纹图谱三者结合起来是评价产品的物质含量的有效方式。

2.有关物质的检测

a)对于有HPLC检测方法的中药注射剂应要求建立“杂质档案”(impurity profile),按照ICH Q3A的要求提供其他杂质峰的化学结构和安全性;

b)尝试要求中药注射剂相应中药配方水煎液经肠吸收成分的指纹图谱与注射剂指纹图谱的比较资料,考察注射剂中是否有新的物质成分。如果实验表明注射剂中有新的物质成分,应当作为药物的未知“杂质”看待,需要确认这种新成分的结构,并证明这种成分的安全性以及能否被机体代谢和排出。

c)提升中药注射剂的质量标准方法,用液相或气相色谱取代薄层层析方法。要求在中药注射剂的质量标准中必须含有HPLC指纹图谱项目,并作为产品放行的依据。有可能的情况下,将指纹图谱作为工艺过程控制的方法,并要求说明每一项检测标准的依据和数据的可靠性。

3.与国际标准接轨

建议参照化学药物注射剂的国际标准对中药注射剂的相同项目进行严格审查。适用的国际规范有:

a)药品稳定性研究规范:ICH Q1(A、B、C、D、E);

b)检测方法的验证:ICH Q2;

c)杂质分析和限度控制:ICH Q3(A、B、C);

d)质量标准的合理性论证:ICH Q6(A、B)。


来源:秦脉原创

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